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Kalifornien zur Zeit der Weltwirtschaftskrise: Zwei ungleiche Freunde, der bärenstarke, aber geistig zurückgebliebene Lennie Small (Malkovich) und der fürsorgliche George Milton (Sinise) fristen ihr Leben als Wanderarbeiter. Sie träumen davon, Geld für ein Grundstück zu sparen und sich dann selbst eine kleine Ranch aufzubauen. Von ihrer alten Arbeitsstelle müssen sie fliehen, denn Lennie hat in seinem zwanghaften Verlangen, weiche Dinge zu berühren, das Samtkleid der Farmerstochter zerrissen. Als Erntehelfer kommen sie auf einer anderen Farm unter, der «Tyler Ranch». Sie scheinen ihrem Traum ein Stück näher zu kommen, als der alte, einarmige Farmhelfer Candy (Walston) anbietet, mit Lennie und George das Geld zusammenzulegen, um das Haus zu kaufen. Während Curley (Sziemasko), der übellaunige Sohn ihres Chefs, den Farmarbeitern das Leben schwer macht, sucht seine vernachlässigte Ehefrau (Fenn) deren Nähe. Dabei kommt es eines Tages zur Katastrophe.
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